Interferone

Morte cellulare e malattia, volume 14, numero articolo: 319 (2023) Citare questo articolo

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È stata stabilita una forte correlazione tra l'espressione tumorale di NOS2 e COX2 e scarsi risultati clinici nel cancro al seno ER. Tuttavia, i meccanismi di induzione del tumore di questi enzimi non sono chiari. L'analisi del Cancer Genome Atlas (TCGA) ha rivelato correlazioni tra l'espressione di NOS2 e COX2 e le citochine Th1. Qui, l'analisi RNAseq di cellule TNBC mostra una potente induzione di NOS2 e COX2 da parte di IFNγ combinato con IL1β o TNFα. Dato che l'IFNγ è secreto dai linfociti citolitici, che migliorano i risultati clinici, questo ruolo dell'IFNγ presenta una dicotomia. Per esplorare questo enigma, le cellule T tumorali NOS2, COX2 e CD8+ sono state analizzate spazialmente in tumori al seno aggressivi ER–, TNBC e HER2+. Un'elevata espressione e un clustering di cellule tumorali che esprimono NOS2 si sono verificati all'interfaccia tumore/stroma in presenza di cellule T CD8+ limitate allo stroma. L'elevata espressione e il raggruppamento di cellule tumorali che esprimono COX2 si estendevano nelle regioni del deserto immunitario nel nucleo del tumore dove la penetrazione delle cellule T CD8+ era limitata o assente. Inoltre, le cellule tumorali che esprimono un'elevata espressione di NOS2 erano prossimali alle aree con maggiore satellitosi, suggerendo cluster di cellule con un potenziale metastatico più elevato. Ulteriori esperimenti in vitro hanno rivelato che IFNγ + IL1β/TNFα hanno aumentato l’allungamento e la migrazione delle cellule tumorali trattate. Questa analisi spaziale del microambiente tumorale fornisce importanti informazioni sui quartieri distinti in cui esistono cellule T CD8+ limitate allo stroma prossimali alle nicchie tumorali che esprimono NOS2 che potrebbero avere un potenziale metastatico aumentato.

Il cancro al seno alfa-negativo del recettore degli estrogeni (ER−) e il cancro al seno triplo negativo (TNBC) rappresentano una percentuale minore di tipi di cancro al seno, ma sono tra i tumori maligni più aggressivi con strategie di trattamento limitate rispetto ai tumori ER+ meno aggressivi [1]. Durante l'ultimo decennio, una percentuale significativa di tumori ha dimostrato un'elevata espressione di NOS2 [2], dove tumori che vanno dal melanoma al glioma sovraesprimono NOS2 [3,4,5,6]. Nel cancro al seno, è stato segnalato un aumento della NOS2 in oltre il 70% dei pazienti [7]. È interessante notare che l'elevata espressione tumorale di NOS2 era correlata alla mutazione P53 ed era predittiva di scarsa sopravvivenza nei pazienti con cancro al seno ER- (Hazard Ratio = 6) ma non ER + [7, 8]. Mentre un’elevata espressione tumorale di COX2 era anche predittiva di un esito sfavorevole come definito dall’HR di 2,45 nei pazienti ER della stessa coorte [9], l’elevata coespressione di NOS2/COX2 era fortemente predittiva di esito sfavorevole (HR 21) [10]. Questi risultati suggeriscono che l’elevata coespressione tumorale di NOS2/COX2 guida la progressione dei fenotipi aggressivi del cancro al seno [10, 11]; tuttavia, i meccanismi di induzione di NOS2/COX2 nei tumori rimangono poco chiari.

L'esame del Cancer Genome Atlas (TCGA) ha rivelato correlazioni tra l'espressione tumorale di NOS2/COX2 e l'interferone gamma (IFNγ), l'interleuchina-17 (IL17), IL1 e il recettore toll-like-4 (TLR4), che sono spesso associati con effetti antitumorali [12]. È interessante notare che queste associazioni sono contraddittorie poiché un’elevata espressione di NOS2/COX2 nel tumore predice scarsi risultati clinici [7, 9, 10]. Recentemente, è stata scoperta un'elevata espressione di NOS2 e COX2 in cellule immunitarie e tumorali distinte dopo trattamento con IFNγ e citochine o agonisti TLR4, in linea con la segnalazione feedforward di NOS2/COX2 come precedentemente riportato [10, 13]. Questi risultati suggeriscono una relazione ortogonale tra l’espressione tumorale di NOS2/COX2, che potrebbe promuovere microambienti tumorali distinti che contribuiscono a scarsi risultati clinici [13].

Per esplorare queste possibilità, qui mostriamo che le citochine Th1 stimolano efficacemente l'espressione di NOS2 e COX2 nelle cellule tumorali in vitro. L'analisi di RNAseq a singola cellula (scRNAseq) ha rivelato che l'IFNγ combinato con l'interleuchina 1β (IL1β) o il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) ha indotto un'espressione di NOS2/COX2 più elevata rispetto alle citochine come agenti singoli. Inoltre, le citochine che erano sovraregolate nei tumori al seno ER ad alta espressione di NOS2 [7, 10], inclusi IL6 e IL8, sono state indotte da questi trattamenti e correlate con l'espressione di NOS2/COX2. Inoltre, questo studio rivela una sinergia unica tra IL1α/β che migliora l’espressione di NOS2 e COX2. L'imaging spaziale multiplex ha rivelato gruppi di cellule ad alta espressione di NOS2 prossimali ad aree di cellule T CD8+ limitate allo stroma che sono note per produrre IFNγ e suggeriscono una piccola nicchia infiammatoria all'interfaccia tumore/stroma in questi tumori. Sebbene la COX2 fosse presente in queste regioni, era espressa in modo più elevato all’interno del tumore, nelle aree desertiche immunitarie con bassa penetrazione delle cellule T CD8+. Il confronto di siti distinti all'interno dello stesso tumore, o di regioni geografiche tra tumori, suggerisce una progressione spaziale e temporale dei siti infiammatori in aree di cellule linfoidi ristrette, che progredisce verso un deserto immunitario in aree ad alta espressione di COX2. Queste nuove osservazioni forniscono impronte spaziali distinte di fenotipi tumorali aggressivi che sono correlati con una ridotta sopravvivenza del cancro al seno specifica per la malattia [7, 10].