Potenziamento della terapia cellulare adottiva utilizzando IL sintetica

Natura volume 607, pagine 360–365 (2022)Citare questo articolo

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La segnalazione dei recettori sintetici ha il potenziale di dotare le cellule T trasferite adottivamente di nuove funzioni che superano le principali barriere nel trattamento dei tumori solidi, inclusa la necessità di chemioterapia di condizionamento1,2. Qui abbiamo progettato recettori chimerici che hanno un dominio extracellulare (ECD) ortogonale del recettore IL-2 fuso con il dominio intracellulare (ICD) dei recettori per le citochine comuni della catena γ (γc) IL-4, IL-7, IL-9 e IL -21 in modo tale che la citochina IL-2 ortogonale susciti il ​​corrispondente segnale della citochina γc. Di queste, le cellule T che segnalano attraverso la chimerica ortogonale IL-2Rβ-ECD-IL-9R-ICD (o9R) si distinguono per la concomitante attivazione di STAT1, STAT3 e STAT5 e assumono caratteristiche di memoria delle cellule staminali e cellule T effettrici. Rispetto alle cellule T o2R, le cellule T o9R hanno un'efficacia antitumorale superiore in due modelli recalcitranti di tumore solido murino singenico di melanoma e cancro del pancreas e sono efficaci anche in assenza di linfodeplezione condizionata. Pertanto, riproponendo la segnalazione di IL-9R utilizzando un recettore chimerico ortogonale per le citochine, le cellule T acquisiscono nuove funzioni e ciò si traduce in una migliore attività antitumorale per i tumori solidi difficili da trattare.

Le terapie che utilizzano cellule T geneticamente modificate trasferite adottivamente hanno mostrato una sostanziale attività antitumorale nei pazienti con neoplasie ematopoietiche, ma hanno un beneficio limitato nei pazienti con tumori solidi. Una delle principali limitazioni è la scarsa espansione in vivo e la persistenza delle cellule T trasferite adottivamente, che richiede la chemioterapia di condizionamento linfodepletiva, un regime tossico che limita l’ammissibilità dei pazienti. Anche le cellule T che si espandono e persistono diventano differenziate in modo terminale e disfunzionali3,4. La segnalazione sintetica dei recettori delle citochine potrebbe riprogrammare le cellule T con un fenotipo simile a quello staminale in grado di superare queste limitazioni e mostrare una migliore attività antitumorale nei modelli murini e nell'uomo5,6. Le manipolazioni terapeutiche esistenti per selezionare o espandere le cellule T staminali-simili7,8 possono essere utilizzate solo nella fase di produzione cellulare poiché mancano della specificità per le cellule trasferite adottivamente in vivo.

Un recettore ortogonale delle citochine è una forma mutante del recettore nativo delle citochine che si lega selettivamente a una forma mutante della citochina nativa. Ciò è stato dimostrato con la coppia ortogonale di recettore citochina IL-2 del topo (oIL-2 e o2R), che consente la modulazione selettiva in vivo delle cellule T trasferite adottivamente per l'immunoterapia antitumorale9. Il recettore IL-2 ortogonale del topo (o2R) è costituito dalla catena IL-2Rβ con un ECD modificato che lega selettivamente oIL-2, ma non IL-2 di tipo selvaggio (Fig. 1a). Allo stesso modo, oIL-2 non può legarsi al recettore IL-2 wild-type. Per segnalare, sia il recettore ortogonale che quello wild-type dell'IL-2 cooperano con il γc wild-type.

a, Schema dei complessi recettoriali chimerici ortogonali della famiglia IL-2Rβ wild-type, IL-2Rβ ortogonale o famiglia γc (creati con Biorender.com). b, Istogramma rappresentativo e quantificazione della segnalazione pSTAT in cellule T che esprimono recettori chimerici ortogonali (YFP+) o non trasdotte (UTD) stimolate con MSA-IL-2 (100 nM) (colore non riempito) o MSA-oIL-2 (5 μM) (colore pieno) per 20 min. I dati sono mostrati come intensità media di fluorescenza (MFI). c, Curve dose-risposta della segnalazione pSTAT in cellule T trasdotte YFP+ o2R (rosso) o o9R (blu) stimolate con MSA-oIL-2, MSA-IL-2 o IL-9 per 20 minuti. d – f, livelli di marcatori di superficie di CD62L (c), Fas (CD95) (e) e Sca-1 (f) di cellule T che esprimono recettori ortogonali chimerici coltivate con MSA-IL-2 (100 nM) o MSA -oIL-2 (5 μM) per due giorni. NS, non significativo; *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001 (ANOVA). g, Curve dose-risposta di cellule YFP+ o2R o o9R che sono state sottoposte ad almeno una divisione dopo quattro giorni di coltura in MSA-oIL-2 o MSA-IL-2. I dati vengono visualizzati come percentuale divisa. I dati sono medi ± sem con n = 3 repliche biologiche, se non diversamente specificato.